落秋文学

病因与发病机制（第1页）

病因与发病机制

前列腺增生的确切病因与发病机制不明。国内外学者进行了大量的研究，提出了多种学说，例如上皮—间质细胞相互作用学说、内分泌激素作用学说、细胞凋亡学说、生长因子学说等。没有一种学说能够完全解释前列腺增生的发病机制，多个致病因素共同在前列腺增生的发生发展过程中起到了直接或间接的作用。已经得到公认的观点是：老年男性和有功能的睾丸是发生前列腺增生的两个基本条件。

一、细胞凋亡学说

正常情况下，人体组织、器官的细胞增殖和凋亡保持一定的平衡状态，增殖过多或凋亡减少都可引起细胞数量增加。通过观察切除的前列腺增生的病理切片，发现细胞的有丝分裂减少，提示前列腺增生并不是细胞增殖过多导致，而是细胞凋亡过少造成的。细胞凋亡表现为胞浆浓缩，胞膜内陷形成凋亡小体，没有胞膜破裂及周围炎性反应。

细胞凋亡首先是线粒体膜受损，线粒体内的细胞色素C与黄蛋白溢出，激活细胞浆内特异性凋亡酶（caspase），在多个caspase的共同参与下，肌动蛋白、中间微丝、层蛋白等多种蛋白被切断，同时caspase还可活化核内切酶CAD，核染色质被切断，最终细胞凋亡。

Bcl-2蛋白是组成线粒体膜的重要成分，能控制细胞色素C和黄蛋白的溢出，防止caspase活化。Bax是促进凋亡基因，Bax蛋白和Bcl-2蛋白约有21％的同源性，过量表达可抑制Bcl-2的功能，促进细胞凋亡，由于作用相反，故又称Bax为Bcl-2的抑制因子。在正常前列腺组织中上皮细胞Bax表达明显高于间质细胞，提示Bax对正常上皮细胞比对间质细胞的凋亡更显著。而BPH上皮细胞Bax表达明显下降，提示Bax促进上皮细胞凋亡的功能下降，造成上皮细胞增生，表明Bax参与了BPH的上皮增生形成过程。

应用免疫组化方法研究发现，前列腺增生时其周围区Bci-2表达高于正常前列腺周围区，并且移行区增殖活性较正常前列腺明显升高，而上皮细胞凋亡率却明显下降，与前列腺增生好发于前列腺移行区相一致。

雄激素有抑制前列腺细胞凋亡的作用。将大鼠双侧睾丸切除，其前列腺细胞凋亡增加，腺体萎缩，如果给予外源性雄激素，前列腺细胞增生，很快恢复先前的体积。临**应用抗雄激素药物治疗前列腺增生机制主要在于其增加前列腺细胞凋亡的作用。

二、上皮—间质细胞相互作用学说

大量研究表明，前列腺上皮细胞和间质细胞存在着复杂的相互作用，间质细胞分泌的某些蛋白可以调节上皮细胞的生长。1970年Franks在体外培养中发现上皮细胞与间质细胞分离后就失去生长能力和对雄激素的敏感性。1987年ha发现间质在前列腺发生中起重要作用，将胚胎间质植入正常鼠前列腺可诱发前列腺增生，增生程度取决于植入胚胎组织量的多少，从而认为间质细胞可以产生某些生长因子导致前列腺增生。进一步研究证实，连结素蛋白在细胞之间的信息交流及分化中起着重要作用，人类前列腺组织中连结素蛋白有32与43两种，分别连结前列腺组织内的上皮细胞和间质细胞，在前列腺增生组织中，两种连结素蛋白都明显提高，说明上皮—间质细胞相互作用与前列腺增生有密切关系。

有研究认为细胞外间质的不同可影响上皮—间质细胞相互作用。葡糖氨基葡聚糖（glyino-glys，GAGs）是细胞外间质的重要成分，将GAGs进一步分离可得到硫酸皮肤素与硫酸软（sulphate，CS），与正常前列腺组织相比，增生的前列腺组织内CS／DS明显提高，从而认为CS升高，DS下降可影响上皮—间质细胞相互作用。

“胚胎再唤醒”学说是Meal在1990年提出，认为前列腺组织发生增生的过程是胚胎发育过程中同一过程的再唤醒。具体的说，前列腺增生结节是由某个克隆的间质细胞被激活为胚胎状态，刺激上皮增生。在移行区，间质细胞形成诱导中心，刺激腺管上皮增生并使其向诱导中心发出分支，同时，包绕新生导管的间质细胞又可在上皮细胞的诱导下转化为成熟的平滑肌细胞，从而形成前列腺增生的混合结节；在尿道周围区，由于无腺上皮参与，无新生导管形成，间质细胞不能成熟，形成单纯胚胎化的间质结节。“胚胎再唤醒”学说的核心内容就是间质与上皮的相互作用。

上皮—间质细胞相互作用并不排斥雄激素的作用，雄激素是前列腺的发生、发育和前列腺增生的基础，间质细胞具有雄激素受体，而前列腺上皮与间质分离后则失去对雄激素的敏感性，说明雄激素通过其受体直接对间质细胞发挥作用，再通过上皮—间质细胞的相互作用调节前列腺组织生长。

三、内分泌激素作用学说

雄激素与前列腺增生的关系最密切，前列腺内的雄激素90％来源于睾丸，10％来源于肾上腺。吴阶平等报告26名清朝末年太监，其中21人前列腺完全不能触及，余者也明显萎缩，说明少年时期切除睾丸者不发生前列腺增生。进行动物试验证实，切除睾丸后前列腺萎缩，给予外源性雄激素后前列腺恢复生长。

雄激素不能直接对前列腺发挥其作用，必须转化为双氢睾酮，双氢睾酮与雄激素受体亲和力更高，结合后更稳定。雄激素转化为双氢睾酮的关键酶是5α-还原酶，已知有两类5α-还原酶，5α-还原酶Ⅰ位于皮肤和肝脏，5α-还原酶Ⅱ位于前列腺、精囊、附睾和肝脏。5α-还原酶Ⅱ缺乏称为5α-还原酶缺乏综合征，属常染色体隐性遗传的男性假两性畸形，具以下特征：严重的尿道下裂，有盲端的**囊，有正常的附睾和睾丸，**管终止于盲端的**，前列腺小或无法触及。前列腺的正常发育依赖5α-还原酶Ⅱ。进一步研究证实，5α-还原酶Ⅱ位于前列腺间质细胞核膜，一部分基底细胞中少量表达，不存在于腺上皮细胞中，提示5α-还原酶Ⅱ对前列腺的作用是通过间质—上皮的相互作用以旁分泌形式。

雄激素的作用体现在以下几方面：①雄激素抑制前列腺组织细胞的凋亡；②雄激素影响一些生长因子，例如纤维母细胞生长因子，角化生长因子，转化生长因子等；③雄激素可加强上皮—间质相互作用；④雄激素可能对前列腺血管的生长及其舒张有维持作用。前列腺终生保持着对雄激素的应答能力。增生的前列腺组织中雄激素的水平高于正常组织，年龄相关的雌激素受体水平增长以及其他因素，可以导致老年人前列腺雄激素水平的升高，从而导致腺体长大，此时外周血雄激素水平降低，而前列腺组织中双氢睾酮仍维持在正常水平。有研究认为，雄激素受体基因CAG序列的多态性可能与前列腺的增大及手术风险的升高有关。

除雄激素外，其他激素也参与了前列腺增生的发生过程。以切除睾丸后的狗为例，给予睾酮或双氢睾酮后观察两年，未见发生前列腺增生；随后以雄甾烷二醇和雌二醇处理去势狗，与单用雄甾烷二醇比较，前列腺增生发生率较高，证实雌激素在前列腺增生的发生过程中发挥了与雄激素的协同作用，而这种作用可能是通过诱导雄激素受体的增加而实现。正常男性血浆中约30％的雌激素来源于睾丸，其中大部分是雄甾烷二酮和睾酮周围芳香化产物，随着年龄增加，睾丸功能衰退，睾酮周围芳香化产物增加，与中青年比较此时雌雄激素比例升高，雌雄激素比例失衡与前列腺增生的发生相关。发生前列腺增生的患者前列腺内雌激素水平升高明显，前列腺体积较大的患者其外周循环中的雌激素水平亦较高。虽然有证据表明，在前列腺增生患者前列腺组织中，雌激素受体的水平有所下降，但其数量足以发挥生理作用。

泌乳素也可能与前列腺增生发病相关，动物实验发现鼠的前列腺中存在泌乳素受体，泌乳素可促进大鼠前列腺细胞吸收及利用雄激素，两者有协同作用。有学者研究发现高泌乳素（PRL）血症时，患者患前列腺增生的概率较高，并证明PRL通过雄激素在前列腺生长过程中产生作用，引起前列腺增生。进一步研究证明高PRL可引起Bcl-2的表达从而阻止了前列腺细胞的凋亡。

四、生长因子学说

生长因子是一类调节细胞生长、分化的肽类物质，可由多种细胞产生，具有重要的生理功能，研究表明多种生长因子直接参与调节前列腺细胞的生长。目前发现与前列腺增生密切相关的生长因子有：碱性成纤维细胞生长因子（FGF-b）、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、转化生长因子-p（TGF-β）等。

1．碱性成纤维细胞生长因子碱性成纤维细胞生长因子（FGF-b）是成纤维细胞生长因子之一，目前因其与前列腺增生的关系密切受到关注，它是由Gospodarowicz在1975年发现的，由146个氨基酸残基组成的多肽，对多种细胞有促分裂、分化和血管形成的作用，包括前列腺基质和上皮细胞。FGF-b在正常前列腺组织中有少量表达，但在前列腺增生组织中表达显著升高，定量测定为每克增生的前列腺组织中含有450~950ng，比正常前列腺增高1。5～3倍，主要分布在基质中的成纤维细胞、内皮细胞和平滑肌细胞中，在上皮中没有表达。在转基因小鼠中，FGF-b分布在前列腺的腹侧叶、背叶和侧叶，前叶中无表达；FGF-bmRNA也主要存在于基质中。

FGF-b对前列腺上皮和基质细胞有促增生作用，在FGF-b转基因小鼠中发现前列腺导管上皮呈单纯性**状增生，因为其在上皮内无表达，故其作用方式为旁分泌机制；在体外细胞培养中，FGF-b能刺激前列腺间质细胞有丝分裂，而前列腺成纤维细胞又可分泌FGF-b，此时作用方式为自分泌机制。FGF-b是重要的血管生成因子之一，研究发现FGF-b及其受体与血管密度相关，FGF-b可直接刺激内皮细胞的增生，促进内皮细胞产生蛋白酶，FGF-b促进前列腺上皮和基质细胞增生可能与其促血管生成相关。

FGF-b对前列腺的作用可以由雄激素、雌激素等激素来调控。在对犬的试验中，去势后FGF-b显著减少，当给予外源性双氢睾酮后FGF-bmRNA水平又升高；应用5-α还原酶抑制后FGF-b在前列腺组织中表达减少，说明雄激素参与了FGF-b对前列腺作用的调控。Smith等在研究体外培养的人前列腺基质细胞时发现，人为上调基质细胞中的雌激素受体（ER）后，基质中的FGF-b表达升高，回归分析显示其与雌激素受体之间有线性关系，而且ER的上调程度与FGF-b表达呈正相关，说明雌激素也参与了FGF-b对前列腺作用的调节。

2．胰岛素样生长因子-1胰岛素样生长因子-1（IGF-1）是一种氨基酸序列和功能与胰岛素相似的促细胞生长多肽，是强烈的有丝分裂原与抗凋亡因子。正常前列腺、前列腺增生组织、前列腺癌组织中均可测到IGF-1、IGF-1受体和IGF-1结合蛋白。雄激素调节前列腺中IGF-1的分泌及受体表达，去势后IGF-1与其受体结合能力降低。IGF-1的生物活性依赖于血液循环中的IGF-1的浓度、IGF-1在局部的浓度和IGF-1结合蛋白的量。IGF-1在细胞进入G1期时对其发挥生理作用，双氢睾酮和FGF-b促进细胞从G0期进入G1期，与IGF-1有协同作用。

3．转化生长因子-β转化生长因子-β（TGF-β）是分子量为25000的肽链二聚体，其由前列腺间质细胞分泌，受雄激素调控。已知TGF-β抑制前列腺上皮细胞生长，TGF-β积聚于基质周围，推测TGF-β以旁分泌方式作用于上皮细胞。增生前列腺组织中的TGF-βmRNA表达水平较正常组织高，通过刺激间质纤维细胞的增殖导致前列腺增生，并且能促进FGF-b产生增加，间接导致前列腺增生。TGF-β在前列腺增生的发生过程中的详细机制尚不明确。

4．其他生长因子表皮生长因子（EGF）可刺激体外培养的前列腺上皮细胞生长，动物实验表明鼠去势后前列腺组织内EGF水平降低，给予外源性雄激素后EGF水平上升。角化生长因子（KGF）能够促进前列腺上皮细胞生长，血小板源性生长因子bb（PDGFbb）可促进间质细胞生长，其他例如神经生长因子（NGF）、基质金属蛋白酶2（MMP2）等也参与前列腺增生的发病过程。